Articolo di Elena Cerutti, PhD, Ricercatrice IRCCS Ospedale Policlinico San Martino; membra dell’associazione internazionale BraYn e Filippo Ramoino
Negli ultimi anni, l’aumento dei casi di celiachia ha alimentato un dibattito acceso sulle sue possibili cause. Si chiamano in causa i cambiamenti nella dieta occidentale, l’uso di varietà moderne di grano selezionate per l’industria alimentare, il maggior consumo di prodotti a base di frumento, le modifiche dello stile di vita e, non da ultimo, il miglioramento delle capacità diagnostiche. Tutti questi fattori contribuiscono a spiegare perché, oggi, la celiachia sia più frequentemente riconosciuta rispetto al passato, ma nessuno di essi, da solo, è in grado di rendere conto dell’insorgenza della malattia. Il glutine è presente nella dieta umana da millenni, i geni associati alla celiachia non sono cambiati nel tempo e molte persone esposte agli stessi fattori ambientali rimangono sane. Questo suggerisce che la celiachia non derivi da un singolo elemento causale, ma emerga da una combinazione di condizioni che agiscono su un sistema biologico complesso. La questione centrale diventa allora comprendere quale sia il punto di vulnerabilità in cui questi fattori convergono e perché, in alcuni individui, l’equilibrio si rompa mentre in altri rimanga stabile.
Una malattia sempre più visibile
Negli ultimi decenni la celiachia è diventata una delle malattie autoimmuni più studiate e riconosciute, sia per l’aumento delle diagnosi sia per il crescente interesse scientifico nei suoi meccanismi di base. Se in passato era considerata una patologia rara dell’infanzia, oggi viene diagnosticata frequentemente anche in età adulta, spesso in forme atipiche o paucisintomatiche. Questo cambiamento non riflette solo un miglioramento degli strumenti diagnostici, ma anche una maggiore consapevolezza del fatto che la celiachia è una malattia complessa, il cui significato va ben oltre una semplice reazione avversa al glutine.
Oltre il glutine: perché non è una semplice intolleranza
La celiachia non è un’intolleranza alimentare nel senso comune del termine, né un’allergia classica. È una malattia autoimmune cronica, in cui l’ingestione di glutine innesca una risposta immunitaria anomala diretta contro la mucosa dell’intestino tenue. Il risultato è un’infiammazione persistente che porta a danno tissutale, atrofia dei villi intestinali e, nel tempo, a manifestazioni sistemiche che possono coinvolgere numerosi organi. Il glutine è il fattore scatenante, ma non è la causa primaria: milioni di persone lo consumano quotidianamente senza sviluppare alcuna patologia.
La predisposizione genetica: HLA-DQ2 e HLA-DQ8
Dal punto di vista genetico, la celiachia è fortemente associata a due varianti del sistema HLA, chiamate HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Questi geni codificano molecole coinvolte nella presentazione degli antigeni alle cellule del sistema immunitario. È fondamentale chiarire che HLA-DQ2 e DQ8 non sono mutazioni patologiche, ma varianti fisiologiche molto comuni nella popolazione. Circa il 30–40% degli individui europei le possiede, mentre solo una piccola frazione sviluppa la celiachia. Questo dato dimostra che la genetica è una condizione necessaria, ma da sola insufficiente a causare la malattia. Il ruolo di queste varianti è quello di presentare frammenti del glutine in modo particolarmente efficiente. Questa presentazione potenziata rende la risposta immunitaria potenzialmente molto forte, ma non ne determina automaticamente l’esito patologico. La direzione della risposta dipende dal contesto immunologico in cui avviene la presentazione dell’antigene.
Le cellule T regolatorie e la tolleranza orale
Il sistema immunitario non ha solo il compito di eliminare agenti patogeni, ma anche quello, altrettanto cruciale, di evitare reazioni inappropriate contro componenti innocue dell’ambiente. Questo è particolarmente vero nell’intestino, dove il contatto con antigeni alimentari e microrganismi commensali è continuo. La capacità di distinguere tra pericolo e innocuità prende il nome di tolleranza immunologica ed è il risultato di meccanismi regolatori altamente specializzati.
Al centro di questi meccanismi si trovano le cellule T regolatorie, o Treg. Queste cellule svolgono una funzione di controllo essenziale, limitando l’attivazione eccessiva del sistema immunitario e prevenendo l’autoimmunità. Nell’intestino, le Treg sono fondamentali per la tolleranza orale, cioè per la capacità di riconoscere gli antigeni alimentari come non pericolosi. In condizioni fisiologiche, quando il glutine viene introdotto nella dieta, il sistema immunitario intestinale lo incontra in un ambiente non infiammatorio. Questo favorisce la generazione di Treg specifiche per il glutine, che insegnano al sistema immunitario a non reagire contro quella proteina. Questo processo è particolarmente importante nei primi anni di vita, quando l’equilibrio immunologico viene stabilito.
Cosa non funziona nella celiachia
Nella celiachia, il problema non è l’assenza di cellule T regolatorie. Al contrario, numerosi studi mostrano che le Treg sono presenti, e talvolta aumentate, nella mucosa intestinale dei pazienti. Il difetto è funzionale. L’ambiente intestinale celiaco è dominato da segnali infiammatori, in particolare dall’interleuchina-15, che rende le cellule immunitarie effettrici resistenti al controllo esercitato dalle Treg. In questo contesto, i meccanismi di regolazione non riescono più a spegnere la risposta immunitaria, che diventa cronica e autodistruttiva.
Microbiota ed educazione del sistema immunitario
Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha evidenziato il ruolo centrale del microbiota intestinale nell’educazione del sistema immunitario. L’intestino umano ospita un ecosistema microbico complesso, che fornisce segnali continui e a bassa intensità fondamentali per lo sviluppo e la stabilizzazione delle Treg. Non si tratta di infezioni acute, ma di una convivenza costante con microrganismi commensali e con i loro metaboliti. Questi segnali favoriscono un ambiente intestinale meno infiammatorio, rafforzano la barriera epiteliale e contribuiscono alla stabilità funzionale delle Treg. In loro assenza, la tolleranza diventa più fragile e più facilmente soggetta a rottura, soprattutto in individui geneticamente predisposti.
Una esposizione microbica precoce, continua e a bassa intensità sembra quindi favorire una corretta educazione del sistema immunitario. Questo non significa che le infezioni siano benefiche, né che l’igiene moderna sia un errore, ma piuttosto che il sistema immunitario umano si è evoluto in stretta interazione con i microbi. In ambienti eccessivamente sterilizzati, o in presenza di alterazioni precoci del microbiota, questo dialogo può risultare impoverito. In individui predisposti alla celiachia, una tolleranza immunologica più robusta può ridurre la probabilità che la risposta al glutine diventi patologica. Questo effetto non elimina il rischio, ma può limitarne l’insorgenza o ritardarne la comparsa.
Il coinvolgimento del sistema nervoso
Un aspetto meno noto, ma sempre più rilevante, è il coinvolgimento del sistema nervoso nella celiachia. Disturbi neurologici come neuropatie periferiche, atassia cerebellare, cefalea e alterazioni cognitive sono stati descritti anche in pazienti con sintomi intestinali lievi o assenti. Questa osservazione ha portato a superare l’idea che tali manifestazioni siano esclusivamente una conseguenza del malassorbimento. Evidenze crescenti indicano, infatti, che la perdita di tolleranza immunologica verso il glutine può estendersi oltre l’intestino, coinvolgendo direttamente il sistema nervoso attraverso meccanismi autoimmuni e infiammatori. In questo senso, la celiachia rappresenta un esempio paradigmatico di come un’alterazione immunitaria con origine intestinale possa avere effetti sistemici, rafforzando il legame funzionale tra intestino, sistema immunitario e cervello. In alcuni casi, carenze nutrizionali come quelle di ferro, folati o vitamina B12 possono contribuire ad aggravare il quadro neurologico, ma non ne rappresentano l’unica spiegazione.
Una nuova chiave di lettura della celiachia
Alla luce di queste conoscenze, la celiachia appare sempre meno come una malattia causata dal glutine e sempre più come una patologia della regolazione immunitaria. Il glutine è il bersaglio della risposta autoimmune, ma la vera origine del problema è la perdita della tolleranza immunologica. Comprendere questo meccanismo non solo chiarisce le cause della celiachia, ma offre una prospettiva più ampia per interpretare molte altre malattie autoimmuni, nelle quali il fallimento dei sistemi regolatori rappresenta l’evento iniziale.
Articolo di Elena Cerutti, PhD, Ricercatrice IRCCS Ospedale Policlinico San Martino; membra dell’associazione internazionale BraYn e Filippo Ramoino
Bibliografia
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