Barbara Bettegazzi PhD Gene Therapy of Neurodegenerative Diseases Unit Assistant Professor of Physiology – Vita Salute San Raffaele University and San Raffaele Reserarch Institute membro dell’Associazione Internazionale Brayn intervista Giordano Cecchetti MD, PhD, neurologo presso il Centro per l’Alzheimer e patologie correlate – CARD – dell’IRCCS Ospedale San Raffaele
Le diagnosi di malattia di Alzheimer sono in continua crescita, così come l’impegno sociale ed economico connesso alla gestione dei pazienti e dei caregivers. Nel 2023 e 2024 Lecanemab e Donanemab, due anticorpi monoclonali contro il beta-amiloide, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) americana e il Lecanemab anche dall’European Medicine Agency (EMA) nel 2025. L’approvazione, per la prima volta, di una disease modifying therapy per questa patologia ha aperto nuove prospettive per i pazienti, ma la complessità d’uso di questi farmaci resta rilevante e c’è molto dibattito nella comunità scientifica sul rapporto rischio-beneficio e sull’opportunità d’uso in coorti di pazienti più ampie.
I dati relativi all’estensione dei trial clinici, quattro anni open-label per il Lecanemab (Clarity AD OLE) e tre anni per il Donanemab (TRAILBLAZER-ALZ 4), sembrano mostrare un aumento dei benefici clinici nel tempo rispetto ai controlli corrispondenti provenienti da studi osservazionali longitudinali sulla malattia di Alzheimer (Salloway et al., 2025; Van Dyck et al., 2025) .
Abbiamo rivolto alcune domande al dottor Giordano Cecchetti (neurologo presso il Centro per l’Alzheimer e patologie correlate – CARD – dell’ IRCCS Ospedale San Raffaele), parte del team multidisciplinare che si occupa direttamente della somministrazione di anticorpi monoclonali anti-amiloide e del monitoraggio clinico dei pazienti, per comprendere meglio che cosa significhi concretamente utilizzare questi farmaci in clinica oggi e quali siano le criticità ancora da risolvere prima di pensare alla loro applicazione su larga scala. Ulteriori informazioni su questo argomento sono reperibili nel recente articolo scritto dai medici del CARD e pubblicato su The Lancet Regional Health Europe (Filippi et al, 2026).
Quali sono i criteri clinici e biologici indispensabili per avviare un paziente con MCI o Alzheimer precoce a terapia con Lecanemab o Donanemab?
Il presupposto imprescindibile è una diagnosi accurata e precoce di malattia di Alzheimer. Dal punto di vista clinico, il candidato ideale presenta un quadro di decadimento cognitivo lieve (MCI) o di demenza lieve, con una compromissione funzionale ancora limitata. Dal punto di vista biologico, è necessaria la dimostrazione in vivo della patologia amiloide, tramite PET amiloide o biomarcatori liquorali; sempre più spesso anche i biomarcatori plasmatici ad alta accuratezza entrano nel percorso di selezione, pur non essendo ancora sufficienti da soli per l’indicazione terapeutica.
Altro criterio cruciale è essere non portatori o portatori in eterozigosi dell’allele Ԑ4 del gene dell’Apolipoproteina E – ApoE). La Commissione Europea ha infatti escluso dal trattamento con lecanemab e donanemab gli omozigoti di questo allele a causa dell’aumentato rischio di ARIA, il principale effetto collaterale di questi farmaci. Sono inoltre fondamentali una risonanza magnetica recente, per escludere controindicazioni e valutare il rischio di eventi ARIA, e una valutazione complessiva delle comorbidità, in particolare vascolari.
Dal punto di vista del neurologo che li somministra, quali sono le principali differenze pratiche tra Donanemab e Lecanemab? Ci sono differenze rilevanti in termini di rapidità di riduzione della placca amiloide e di impatto clinico osservabile?
Pur appartenendo alla stessa classe di farmaci, le differenze operative sono rilevanti. Donanemab consente una sospensione della terapia dopo il raggiungimento di un target di rimozione dell’amiloide. Lecanemab, invece, prevede una somministrazione continuativa.
I dati suggeriscono inoltre differenze in termini di rapidità della rimozione di amiloide; pur non esistendo studi di comparazione diretta, donanemab sembra legato ad una clearance più rapida. Queste differenze si riflettono sull’organizzazione dei follow-up, sulla durata del trattamento e sulla gestione del rischio di ARIA, che tende a concentrarsi nelle fasi iniziali della terapia per entrambi, ma con dinamiche leggermente diverse.
Al di là degli endpoint degli studi clinici, quali cambiamenti clinici osserva nei pazienti trattati nella vita reale?
Nella pratica clinica reale non si osservano miglioramenti sintomatici nel senso tradizionale del termine. Il cambiamento più rilevante è un rallentamento della progressione, che si traduce in una maggiore stabilità delle prestazioni cognitive e funzionali rispetto a quanto ci si aspetterebbe in assenza di trattamento. Questo rallentamento, pur quantitativamente modesto, può avere un impatto significativo se collocato nelle fasi iniziali della malattia e se proiettato sul lungo termine.
In che misura i familiari percepiscono un beneficio funzionale nella quotidianità del paziente?
Spesso sono i caregiver a cogliere per primi il beneficio: una minore perdita di autonomia, una stabilità più prolungata nelle attività strumentali della vita quotidiana, una minore rapidità nel peggioramento del linguaggio o dell’orientamento. È importante però un lavoro di counseling molto accurato: il beneficio percepito è legato al tempo “guadagnato”, non a un recupero delle funzioni perse.
Dopo quanto tempo dall’inizio della terapia è ragionevole aspettarsi un rallentamento misurabile del declino?
Gli studi e l’esperienza reale suggeriscono che l’effetto sul decorso diventa apprezzabile dopo 6–12 mesi, soprattutto attraverso confronti longitudinali. Prima di questo intervallo è difficile distinguere l’effetto del farmaco dalla variabilità naturale della malattia e dei test cognitivi.
Quali strumenti clinici ritiene siano più adeguati per misurare il declino cognitivo e le riduzioni dell’autonomia individuale e quali sono le criticità nell’uso di questi strumenti?
I test cognitivi globali (come MMSE o MoCA) restano fondamentali, ma non sufficienti. È essenziale integrarli con scale funzionali, valutazioni neuropsicologiche più sensibili e informazioni provenienti dai caregiver. Una criticità importante è la scarsa sensibilità al cambiamento di molti strumenti nella fase molto precoce della malattia, che rende difficile cogliere benefici sottili ma clinicamente rilevanti.
Quanto sono frequenti nella sua esperienza le “ARIA” e come vengono intercettate e gestite?
Le ARIA rappresentano l’evento avverso più rilevante, colpendo nei trial clinici dal 10 al 20% dei pazienti trattati, con variazioni di incidenza che dipendono da fattori di rischio noti, tra cui il genotipo ApoE è il più importante. Nella maggior parte dei casi sono asintomatiche e intercettate solo grazie al monitoraggio RM seriato. La gestione si basa su protocolli strutturati: sorveglianza radiologica, sospensione temporanea o definitiva del trattamento nei casi più significativi, e un’attenta selezione iniziale del paziente, in particolare rispetto allo stato vascolare e al genotipo APOE.
Quanto è complesso, per un centro italiano, organizzare un percorso diagnostico-terapeutico che includa questi farmaci?
È un percorso complesso, che richiede un’infrastruttura multidisciplinare: neurologi, neuroradiologi, medicina nucleare, neuropsicologi, infermieri dedicati, e una logistica efficiente per infusioni e monitoraggi. Non si tratta solo di prescrivere un farmaco, ma di costruire un vero percorso di cura ad alta intensità organizzativa.
Dove è possibile accedere a queste terapie in Italia oggi?
Attualmente l’accesso è limitato a centri altamente specializzati, spesso inseriti in programmi controllati o protocolli specifici. Non si tratta ancora di terapie disponibili in modo uniforme sul territorio nazionale, in quanto ancora in fase di valutazione da parte di AIFA. Al momento, presso il nostro Centro abbiamo in trattamento con lecanemab o donanemab circa 45 pazienti.
Ritiene che il Servizio Sanitario Nazionale sia pronto a una diffusione più ampia di queste terapie?
Non completamente. Sarà necessario un investimento strutturale, sia in termini di risorse umane sia di modelli organizzativi. Il rischio, altrimenti, è creare disuguaglianze di accesso tra territori.
Come spiega ai pazienti che questi farmaci non “curano” l’Alzheimer ma ne rallentano la progressione?
È uno degli aspetti più delicati. Spiego che si tratta di terapie che modificano la storia naturale della malattia, rallentandone la progressione, ma non invertendola. L’analogia più efficace è quella delle terapie croniche: non eliminano la malattia, ma ne cambiano il decorso.
Come si affronta il tema del rischio-beneficio in una malattia neurodegenerativa progressiva?
Il rischio-beneficio va valutato caso per caso, tenendo conto dello stadio di malattia, del profilo biologico, dei fattori di rischio per ARIA e delle aspettative del paziente e della famiglia. In una patologia progressiva, anche un beneficio modesto può essere clinicamente e umanamente rilevante, se ben compreso.
Che tipo di percorso consiglia a persone con una storia familiare con più di un caso di malattia di Alzheimer? Ci stiamo avviando verso delle valutazioni genetiche preventive come accade nelle patologie oncologiche o siamo ancora molto lontani da questa possibilità?
Oggi il focus resta su valutazioni cliniche e preventive personalizzate, stili di vita, monitoraggio cognitivo e, solo in contesti selezionati, valutazioni genetiche. A differenza dell’oncologia, non siamo ancora pronti per uno screening genetico preventivo di massa: il rischio di medicalizzazione eccessiva supera, al momento, i potenziali benefici.
Anticorpi anti-amiloide: promesse e limiti
Lecanemab e Donanemab rappresentano la prima dimostrazione clinica che l’intervento farmacologico mirato alla patologia amiloide può tradursi in una modificazione misurabile del decorso dell’Alzheimer nelle fasi iniziali di malattia, con un rallentamento progressivo del declino cognitivo e funzionale. Tuttavia, l’impatto clinico di questi trattamenti resta quantitativamente moderato e fortemente dipendente da un’accurata selezione dei pazienti, da un monitoraggio strutturato della sicurezza e dall’inserimento in percorsi diagnostico-terapeutici complessi. L’incidenza delle ARIA, il ruolo del genotipo APOE e la necessità di biomarcatori affidabili impongono un approccio specialistico e multidisciplinare, che limita al momento l’applicabilità su larga scala.
In questo contesto, gli anticorpi anti-amiloide non possono essere considerati un punto di arrivo, ma piuttosto una prima piattaforma terapeutica su cui costruire strategie più efficaci. L’integrazione futura con terapie anti-tau, anti-neuroinfiammatorie o con approcci di medicina di precisione potrebbe amplificarne il beneficio clinico. Parallelamente, la sostenibilità organizzativa e l’equità di accesso rappresenteranno elementi decisivi per tradurre l’innovazione farmacologica in un reale avanzamento nella cura della malattia di Alzheimer. In questo senso, l’esperienza dei centri che oggi le utilizzano rappresenta un laboratorio prezioso per comprendere come trasformare un’innovazione farmacologica in un reale progresso clinico per i pazienti e le loro famiglie.
Riferimenti bibliografici essenziali
Salloway, S., Pain, A., Lee, E., Papka, M., Ferguson, M. B., Wang, H., et al. (2025). TRAILBLAZER‐ALZ 4: A phase 3 trial comparing donanemab with aducanumab on amyloid plaque clearance in early, symptomatic Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia 21, e70293. doi: 10.1002/alz.70293;
Van Dyck, C. H., Sperling, R., Johnson, K., Dhadda, S., Kanekiyo, M., Li, D., et al. (2025). Long‐term safety and efficacy of lecanemab in early Alzheimer’s disease: Results from the clarity AD open‐label extension study. Alzheimer’s & Dementia 21, e70905. doi: 10.1002/alz.70905.
