Articolo a cura di Sara Marinelli, Ricercatore presso Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare (IBBC-CNR)
Il dolore neuropatico è una condizione cronica complessa che colpisce circa il 9–10% della popolazione adulta e rappresenta quasi un quinto di tutti i casi di dolore cronico: è particolarmente elevata nelle donne adulte e la sua prevalenza aumenta con l’età negli uomini anziani con una maggiore probabilità di sviluppare dolore persistente.
Tradizionalmente, il dolore neuropatico è stato interpretato come la conseguenza diretta di una lesione del sistema nervoso periferico o centrale. Oggi sappiamo che questa visione è incompleta. La lesione nervosa rappresenta, piuttosto, un evento scatenante che innesca una risposta sistemica, coinvolgendo metabolismo energetico, infiammazione, sistema endocrino e tessuti periferici apparentemente lontani dal nervo danneggiato. In questo contesto, il dolore può essere considerato l’espressione finale di un profondo riassetto biologico dell’organismo.
La neuropatia innesca un’importante risposta energetica
Gli studi preclinici condotti su modelli animali hanno contribuito in modo decisivo a chiarire questi meccanismi. Nei modelli murini di lesione del nervo periferico, è stato possibile seguire nel tempo l’evoluzione del dolore e, parallelamente, misurare parametri metabolici e molecolari che cambiano già nelle fasi molto precoci. Questi studi hanno mostrato che il dolore neuropatico non emerge solo da alterazioni locali del nervo, ma è accompagnato da una vera e propria “riprogrammazione metabolica” dell’organismo.
Uno degli aspetti più rilevanti emersi è il ruolo dei marker metabolici, intesi non come semplici metaboliti isolati, ma come indicatori integrati dello stato funzionale delle cellule e dei tessuti. Tra questi rientrano parametri sistemici, come il metabolismo del glucosio e dei lipidi, i profili ormonali e l’equilibrio energetico, ma anche marker cellulari legati al funzionamento delle cellule gliali, in particolare delle cellule di Schwann, fondamentali per la rigenerazione del nervo.
Il tessuto adiposo, per lungo tempo considerato solo una riserva energetica, si è rivelato un attore chiave. Oggi è riconosciuto come un vero organo endocrino e immunometabolico, capace di modulare l’infiammazione, la risposta allo stress e i processi di riparazione nervosa. Dopo una lesione, il dialogo tra nervo e tessuto adiposo viene profondamente alterato, influenzando la disponibilità di energia e la produzione di molecole segnale che possono favorire la guarigione o, al contrario, sostenere la persistenza del dolore.
Dolore neuropatico una questione di sesso ed età: biomarcatori predittivi e nuovi target terapeutici
Quando il dolore neuropatico si instaura, uomini e donne possono attivare meccanismi biologici profondamente diversi. Questa apparente contraddizione è al centro di una crescente attenzione scientifica e suggerisce che il dolore neuropatico non sia una patologia “neutrale”, ma fortemente influenzata da sesso biologico, età e stato metabolico.
Un elemento centrale che emerge con forza è la differenza tra maschi e femmine. In età adulta, le femmine mostrano spesso una maggiore vulnerabilità metabolica dopo una lesione nervosa, caratterizzata da una minore flessibilità nell’utilizzo dei substrati energetici e da una risposta infiammatoria più prolungata. I maschi, al contrario, tendono ad attivare meccanismi metabolici più efficienti nel sostenere i processi di riparazione, favorendo il recupero funzionale. Tuttavia, questo equilibrio cambia con l’invecchiamento. Nella fase di declino ormonale, si osserva una vera e propria inversione del pattern: le femmine anziane mostrano una sorprendente capacità di adattamento metabolico, mentre i maschi diventano più vulnerabili, accumulando segnali di stress energetico associati a una maggiore probabilità di dolore persistente.
Quali sono i marcatori biologici coinvolti?
Alcuni esempi aiutano a rendere più concreto il concetto di biomarcatori metabolici. Tra questi, un ruolo chiave è svolto da molecole che regolano il modo in cui le cellule gestiscono l’energia dopo una lesione nervosa.
Un primo esempio è l’aldose reduttasi, una proteina coinvolta nel metabolismo degli zuccheri e particolarmente attiva nelle cellule di supporto del nervo. In alcune condizioni, soprattutto nelle femmine adulte, una sua iperattivazione (ritrovata ad esempio nei diabetici) è associata a un aumento dello stress ossidativo e a una risposta meno efficace alla lesione, favorendo il mantenimento del dolore nel tempo. In questo caso, l’aldose reduttasi diventa un vero e proprio segnale di vulnerabilità metabolica.
All’estremo opposto si colloca PPARγ, un regolatore del metabolismo lipidico (che si trova nel tessuto adiposo) che promuove un utilizzo più efficiente dei grassi e sostiene i processi di adattamento energetico. Nei modelli sperimentali, una maggiore attivazione di PPARγ è stata associata, in particolare nei maschi adulti e in alcune fasi dell’invecchiamento, a una migliore capacità di recupero dal dolore neuropatico. La sua presenza rappresenta quindi un indicatore di resilienza metabolica. Questi due esempi mostrano come specifici marker metabolici possano non solo descrivere lo stato biologico dell’organismo, ma anche anticipare l’evoluzione del dolore e suggerire possibili strategie di intervento mirate.
Predire per curare: i biomarcatori e la strada della medicina personalizzata
Questi risultati hanno un’importante implicazione: i marker metabolici non sono soltanto conseguenze del dolore, ma possono anticiparne l’evoluzione. Alcuni profili metabolici emergono precocemente dopo la lesione e sono in grado di predire se il dolore tenderà a risolversi o a cronicizzarsi. In altre parole, il metabolismo può raccontare il futuro del dolore prima che questo diventi clinicamente evidente.
Questa prospettiva apre scenari completamente nuovi sul piano terapeutico. Se il dolore neuropatico è anche una malattia metabolica, allora intervenire sul metabolismo (attraverso strategie nutrizionali, nutraceutiche o stili di vita mirati) diventa un’opportunità concreta. Composti di origine alimentare, in grado di modulare lo stress ossidativo, l’infiammazione e l’efficienza energetica delle cellule, stanno emergendo come potenziali alleati nel prevenire la cronicizzazione del dolore, soprattutto se utilizzati in modo personalizzato, tenendo conto di sesso ed età.
In conclusione, il dolore neuropatico non può più essere considerato solo un problema del sistema nervoso. È una condizione sistemica, che lascia una traccia metabolica riconoscibile nell’organismo. Identificare e interpretare questi marker significa non solo comprendere meglio i meccanismi della malattia, ma anche avvicinarsi a una medicina di precisione del dolore, in cui prevenzione e trattamento siano costruiti sulla biologia individuale della persona. È in questa integrazione tra neuroscienze, metabolismo e nutrizione che si colloca la sfida futura per migliorare la qualità di vita dei pazienti e ridurre l’impatto sociale del dolore cronico.
Pubblicazioni di riferimento
- Marinelli S et al. (2025) Metabolic resilience governs sex-specific pain recovery during hormonal aging: a multi-omics study of neuropathy in mice. Frontiers in Pain Research, 6:1655712.
➤ Studio multi-omico su dolore neuropatico, metabolismo, sesso ed età, con identificazione di biomarcatori metabolici predittivi della prognosi. - Vacca V et al. (2023) Sex-Specific Adipose Tissue’s Dynamic Role in Metabolic and Inflammatory Response following Peripheral Nerve Injury. iScience.
➤ Ruolo del tessuto adiposo come hub endocrino-metabolico e infiammatorio nel dolore neuropatico, con marcate differenze sesso-dipendenti. - Vacca V et al. (2014) Higher pain perception and lack of recovery from neuropathic pain in females: a behavioural, immunohistochemical and proteomic investigation.
PAIN, 155: 388–402.
➤ Dimostrazione pionieristica del dimorfismo sessuale nel recupero dal dolore neuropatico e identificazione di differenze proteomiche nel nervo periferico. - Marinelli S et al. (2014) Schwann cell autophagy counteracts the onset and chronification of neuropathic pain. PAIN, 155: 93–107.
➤ Ruolo dell’autofagia delle cellule di Schwann e dei meccanismi redox-metabolici nella prevenzione della cronicizzazione del dolore. - Coccurello R et al. (2018) Effects of caloric restriction on neuropathic pain, peripheral nerve degeneration and inflammation in normometabolic and autophagy-defective mice. PLOS ONE, 13(12): e0208596.
➤ Interazione tra metabolismo energetico, autofagia e dolore neuropatico; effetti della restrizione calorica come modulatore metabolico. - De Angelis F et al. (2019) Impact of caloric restriction on peripheral nerve injury-induced neuropathic pain during ageing in mice. European Journal of Pain.
➤ Effetti dell’età e del metabolismo sulla rigenerazione nervosa e sulla persistenza del dolore neuropatico.
