Articolo a cura di Sara Belloli, Ricercatrice Istituto di Bioimmagini e Sistemi Biologici Complessi (IBSBC-CNR)
Tutti sappiamo come gli stili di vita influenzino la longevità. Di conseguenza, un’alimentazione sana e bilanciata è un fattore fondamentale per garantire un invecchiamento attivo e in salute. Una dieta sbilanciata verso un consumo eccessivo di grassi, soprattutto saturi, porta ad una serie di effetti negativi come l’aumento dello stress ossidativo e la comparsa di alterazioni del metabolismo. Ciò promuove, a loro volta, l’instaurarsi di malattie croniche come quelle infiammatorie a carico di diversi organi (intestino, cervello) o il diabete.
miRNA e PET, gli strumenti per anticipare la malattia
Il Dipartimento di Scienze Biomediche del CNR studia da anni all’interno di diversi progetti, tra cui il progetto interdipartimentale NUTRAGE – Nutrizione, Alimentazione e Invecchiamento Attivo, l’effetto dei fattori genetici e ambientali sulla salute umana. Il lavoro pone un particolare focus sulla popolazione anziana, utilizzando tecniche innovative che hanno lo scopo di identificare marcatori precoci di malattia e fattori di predisposizione. In particolare, l’Istituto di Bioimmagini e Sistemi Biologici Complessi (IBSBC) del CNR con sede a Segrate (Milano) è in grado di misurare sia marcatori circolanti come i microRNA (miRNA) che marcatori biologici rilevabili con tecniche di imaging in vivo, come la Tomografia a Emissione di Positroni (PET). Questi ultimi vengono espressi in maniera diversa in base alla patologia e alla risposta ai trattamenti. In aggiunta, possono essere valutati in vivo in maniera ripetuta e non invasiva.
Alcuni biomarcatori come i miRNA possono essere selezionati attraverso un’analisi in silico che permette di prevedere quelli che potrebbero essere coinvolti in una data patologia, utilizzando approcci bioinformatici che analizzano database pubblici come GWAS. Questo approccio permette di restringere il campo e di selezionare a priori un gruppo ristretto di marcatori da testare sui campioni biologici.
Maschi e femmine reagiscono diversamente alla dieta ricca di grassi
Si utilizzano ueste tecniche per studiare gli effetti di una dieta ad elevato contenuto di grassi saturi (45% e 60%) rispetto ad una dieta standard, utilizzando una popolazione animale giovane. La dieta è stata somministrata a topi sani sia maschi che femmine per sette mesi e il suo effetto è stato valutato a diversi tempi dall’inizio della dieta, misurando alcuni parametri.
Innanzitutto, i soggetti maschi alimentati con dieta grassa al 60% hanno avuto già in fase precoce (7 settimane) un aumento ponderale significativo rispetto ai controlli. Le femmine, invece, sono risultate significativamente più pesanti solo a fine dieta. Inasieme all’aumento di peso sono avvenuti un’alterazione della curva glicemica (Glucose Tolerance Test), un aumento significativo dei grassi nel sangue (HDL e LDL) a fine dieta in entrambi i sessi, e un danno epatico a fine dieta solo nei maschi (steatosi e alterazione degli enzimi metabolici AST e ALT).
È apparso subito chiaro che gli effetti negativi sulla salute erano proporzionali con l’aumento della percentuale di grassi saturi presenti nella dieta e che maschi e femmine reagivano in maniera diversa. Per questo, abbiamo voluto indagare a livello molecolare il significato di questo quadro clinico, utilizzando la PET e l’epigenetica per lo studio dei miRNA.
I nuovi marcatori non invasivi
La verifica dell’effetto della dieta ad alto contenuto di grassi è avvenuta a metà e alla fine del periodo sottoponendo gli animali a PET cerebrale allo scopo di misurare variazioni sul metabolismo e l’insorgenza di infiammazione in diverse aree funzionali. A questo è stata aggiunta l’analisi epigenetica tramite RT-PCR per identificare i miRNA e i trascritti modificati dalla dieta, in particolare i miRNA coinvolti nello stress ossidativo (miR-21, miR-155, miR-30d) e i geni coinvolti nella detossificazione (GPX4, SOD-1 e IFN-γ), identificati con l’analisi in silico. La PET ha evidenziato alterazioni del metabolismo nelle aree frontali di maschi e femmine alimentati con dieta al 60% di grassi alla fine del monitoraggio.
Queste aree sono deputate al controllo degli impulsi e al comportamento sociale. Nei maschi le alterazioni sono estese anche ad aree posteriori come il cervelletto, coinvolto nel coordinamento motorio e nell’apprendimento procedurale. Le aree anteriori e posteriori sono funzionalmente collegate e collaborano per un comportamento integrato. Per quanto riguarda la neuroinfiammazione, la PET ha evidenziato di nuovo differenze tra maschi e femmine. Nelle femmine si è osservato infatti un aumento della neuroinfiammazione in molte aree cerebrali solo alla fine del periodo di dieta e solo con la dieta più ricca in grassi. Nei maschi si è osservato un aumento più netto e già con la dieta al 45% in tutte le aree cerebrali. Tale aumento per i maschi correla con la concentrazione di grassi misurati nel sangue, confermando il diverso effetto della dieta sui due generi.
L’epigenetica svela l’impatto precoce dei grassi sul cervello
L’analisi epigenetica dei campioni cerebrali dei soggetti maschi ha evidenziato un aumento precoce dell’espressione di alcuni miRNA coinvolti nello stress metabolico come miR-21 e miR-155, e un aumento più tardivo di altri miRNA come miR-30d. La loro modulazione sembra essere associata ad un effetto cumulativo. L’aumento dell’espressione di questi miRNA ha indotto una riduzione dell’espressione dei geni chiave della risposta allo stress ossidativo, come GPX3 e SOD1. Questi sono quindi stati inattivati rispetto ai soggetti alimentati con dieta standard. Questi risultati supportano l’ipotesi che una dieta ricca di grassi promuova un aumento dello stress ossidativo nel cervello già a tempi intermedi. In aggiunta, potrebbero esserci possibili implicazioni per la neuroinfiammazione e il metabolismo neuronale, come visto con la PET. Stiamo completando l’analisi sui campioni delle femmine, per vedere se anche a livello epigenetico si confermano le differenze di genere.
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