L’idea che la stagione di nascita possa influenzare la salute mentale dei bambini accompagna la ricerca scientifica da oltre mezzo secolo. Già negli anni ’50 diversi studi notarono che i bambini nati durante l’inverno, in coincidenza con i picchi epidemici di influenza (chiamati per questo winter babies), presentavano un rischio aumentato di sviluppare schizofrenia e altri disturbi psichiatrici in età adulta. Oggi sappiamo che, l’attivazione immunitaria materna durante la gestazione (MIA, maternal immune activation) può portare a difetti nella costruzione dei vasi cerebrali del feto e nella maturazione della neurovascular unit (NVU); l’insieme di endotelio, periciti, astrociti e matrice che presidia la barriera emato-encefalica. La letteratura degli ultimi anni ha messo proprio la NVU al centro del legame tra infezioni in gravidanza e traiettorie di neurosviluppo atipiche.
Cosa sappiamo dai modelli sperimentali
- Un “insulto” infiammatorio precoce può lasciare un’impronta duratura. In modelli murini, l’esposizione intrauterina a Poly I:C — che mima un’infezione virale — altera la morfogenesi dei vasi cerebrali e rende la NVU più “lassa”, con micro-emorragie intracerebrali in età adulta che si verificano prevalentemente nei maschi. A livello molecolare, l’infiammazione incrementa la forma attiva del TGF-β1 che, insieme ad IL-1β, riduce le proteine di giunzione come claudina-5 e quelle di adesione come CD146, rompendo il dialogo tra endotelio e periciti alla base della tenuta vascolare.
- Il COX-2 microgliale è un mediatore per la “saldatura” della NVU. Tramite risonanza in utero uno studio ha mostrato che, 48 ore dopo MIA, la NVU è già iper-permeabile; con vasi poco coperti da periciti ed infiammazione vascolare diffusa. Bloccare COX-2 (farmacologicamente o geneticamente) previene il difetto.
- Diversi meccanismi, stesso target. In un differente modello di MIA, l’attivazione del TLR7 ha portato ad una maggiore permeabilità della NVU nel nucleo paraventricolare (hub dell’asse dello stress). Questi effetti sono marcati nei maschi e si manifestano con un minore contatto degli astrociti sui capillari cerebrali e cellule della microglia più vicina ai vasi. In parallelo, si è vista una risposta corticosteronica più elevata allo stress, legando ulteriormente l’attivazione dell’immunità in epoca prenatale, modifiche della NVU e la vulnerabilità allo stress in età adulta.
Messaggio chiave
Sebbene esistano molte differenze tra i modelli sperimentali (tempo gestazionale, dose e tipo di stimolo), il filo rosso in questi studi è costituito dalla NVU come bersaglio: se la barriera si “chiude” male, il cervello resta più esposto a proteine plasmatiche, mediatori infiammatori e stress vascolari, con conseguenze che possono emergere anche a distanza di anni. I virus possono agire direttamente (infezioni congenite) o attraverso modalità immuno-mediate.
Dal laboratorio alla clinica: cosa ci dicono i bambini esposti a SARS-CoV-2 in utero
Oggi, dopo l’epidemia causata da COVID-19, il tema delle conseguenze dell’infiammazione in gravidanza non è solo attuale, ma anche di cruciale importanza: nel 2021 oltre 88.000 donne in gestazione risultavano positive al SARS-CoV-2 negli Stati Uniti. Ad oggi abbiamo ancora poche evidenze delle eventuali conseguenze, e le poche disponibili sono basate su case reports. Le coorti come COMP (Los Angeles e Rio de Janeiro), hanno ancora bisogno di tempo per stabilire se questa esposizione si tradurrà in effetti neuropsichiatrici a lungo termine.
Implicazioni pratiche
Se la correlazione tra infezioni in gravidanza, infiammazione materna e fragilità dei vasi cerebrali fetali è ormai ben documentata, la sfida attuale è trasformare questa conoscenza in strumenti di prevenzione. (1) Prevenzione primaria: vaccinazioni stagionali ed antinfluenzali. (2) Sorveglianza mirata: per i nati da madri con infezioni moderate-severe (3) Ricerca traslazionale: i dati sul COX-2 microgliale e l’asse IL-1β/TGF-β1, ad esempio, aprono ipotesi di strategie di mitigazione del rischio nelle gravidanze con MIA e potrebbero tradursi in interventi farmacologici nel prossimo futuro.
Editoriale a cura di Marco Rasile, ricercatore presso il Pharmacology and Brain Pathology Laboratory coordinato dalla Prof.ssa Matteoli – IRCCS Humanitas Research Hospital e parte del comitato scientifico di BraYn Association Ets.
